Therapie Management

Denosumab zeigte über 10 Jahre eine dauerhaft niedrige Inzidenz neuer vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen, kontinuierlichen Knochendichtezuwachs ohne therapeutisches Plateau, anhaltende Reduktion des Knochenumsatzes und ein günstiges Nutzen/Risiko-Profil.1,2 Hier finden Sie weitere Informationen zur langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab
Wie bei den meisten Medikamenten ist auch die Wirkung von Denosumab reversibel. Studien zeigen, dass nach Absetzen der Behandlung mit Denosumab ein vorübergehender Anstieg der Knochenumsatzmarker über Baseline und ein Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Niveaus vor Beginn der Behandlung auftreten kann. Multiple vertebrale Frakturen können auftreten, bei Patienten mit vorangegangenen vertebralen Frakturen besteht dafür ein erhöhtes Risiko.2-4
Laut der aktuellen Schweizer Fachinformation kategorisiert die Swissmedic die Datenlage für multiple vertebrale Frakturen nach Beendigung einer Therapie mit Denosumab als „gelegentliche Nebenwirkung“, dies bedeutet, dass die Nebenwirkung in 1-10 Fällen von 1000 auftreten kann.2

AUSWIRKUNGEN DES ABSETZENS VON DENOSUMAB AUF KNOCHENUMBAUMARKER UND KNOCHENMINERALDICHTE: DEFEND UND ERWEITERUNGSSTUDIE

STUDIE DESIGN UND ZIELSETZUNG1,2

Angepasst nach Ref. 2
Abkürzungen: Dmab = Denosumab, SC = Subkutan, Q6M = alle 6 Monate
  • Multizentrische, randomisierte, doppelt-blinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie
  • 332 postmenopausalen Frauen mit einem T-Score zwischen - 1,0 und -2,5 an den Lendenwirbeln
  • Den Studienteilnehmern wurde subkutan entweder Denosumab 60 mg (n = 166) oder Placebo (n = 166) einmal alle 6 Monate verabreicht. Die letzte Verabreichung des Prüfpräparats fand im Monat 18 statt
  • Von den 286 Probanden, die die «on-treatment» Phase beendeten, nahmen 256 an der Erweiterungsphase teil
  • Während der Erweiterungsphase erhielten die Probanden kein Prüfpräparat
  • Ziel der Erweiterungsstudie: Auswirkungen eines Absetzens von Denosumab auf Knochenumbaumarker (BTM) und Knochendichte (BMD) während 24 Monaten ohne Behandlung

CHARAKTERISTIKA DER PATIENTEN ZU STUDIENBEGINN

Angepasst nach Ref. 2
Daten sind Mittelwerte mit (Standardabweichung). N: Anzahl der Teilnehmer, die an der Off-Treatment-Phase teilgenommen haben.
Abkürzungen: BMD = Knochenmineraldichte, CTX = C-terminal telopeptide of type 1 collagen, PINP = procollagen type 1 N-terminal propeptide

AUSWIRKUNG AUF KNOCHENUMBAUMARKER (BTM)

  • Die BTM-Konzentrationen nahmen nach Beginn der Behandlung mit Denosumab rasch ab und blieben während der gesamten 24-monatigen Behandlungsphase anhaltend niedrig.
  • Das Absetzen der Denosumab-Behandlung war mit einer Erhöhung der BTM über dem Ausgangswert verbunden, die 30 Monate nach Studienanfang (6 Monate nach Absetzen) für CTX und 36 Monate (12 Monate nach Absetzen) für PINP ihren Höhepunkt erreichten. Die BTM kehrten am Ende der Off-treatment Phase wieder auf den Ausgangswert zurück.
Angepasst nach Ref. 2
Abkürzungen: CTX = C-terminal telopeptide of type 1 collagen, PINP = procollagen type 1 N-terminal propeptide, Q6M = einmal alle 6 Monate

AUSWIRKUNG AUF KNOCHENMINERALDICHTE

  • Denosumab führte nach 24 Monaten Behandlung zu signifikanten BMD-Zuwächsen an der Lendenwirbelsäule (+6,4%), gesamten Hüfte (+3,6%), und dem 1/3 Radius (+1,4%) im Vergleich zu Placebo (P < 0.0001).
  • Nach dem Absetzen von Denosumab kehrte die BMD an allen gemessenen Stellen innerhalb von 1-2 Jahren auf den Ausgangswert zurück, blieb jedoch höher als bei Patienten, die ein Placebo erhielten (P ≤ 0.0071).
*p ≤ 0.0071 vs placebo
Angepasst nach Ref. 2
Abkürzungen: BL = baseline, BMD = Knochenmineraldichte, CI = Konfidenzintervall, LS = least squares, Q6M = einmal alle 6 Monate

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Die Effekte von Denosumab auf Knochendichte und Knochenumsatz sind nach Absetzen der Therapie reversibel, was den biologischen Wirkmechanismus von Denosumab widerspiegelt.
REFERENZEN:
  1. Bone HG, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2149-2157
  2. Bone HG, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:972-980.

VERTEBRALE UND MULTIPLE VERTEBRALE FRAKTUREN NACH ABSETZEN VON DENOSUMAB: POST-HOC ANALYSE DER FREEDOM UND FREEDOM EXTENSION STUDIEN

METHODIK UND ZIELSETZUNG

  • Post-Hoc Analyse der Studien FREEDOM und FREEDOM Extension (Sie finden hier Informationen zu den Studien)
  • Eingeschlossen waren Patienten, die ≥ 2 Dosen Studienmedikation (Denosumab oder Placebo) genommen hatten, die Behandlung absetzten und in der Studie für ≥ 7 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparates verblieben
  • Die Phase "unter Behandlung" war definiert als die Zeit ab der ersten Dosis bis zur letzten Dosis +7 Monate
  • Die Phase "nach Behandlung" war definiert als die Zeit ab dem 7 Monat nach der letzten Dosis bis Studienende
  • Zielsetzung: Untersuchung der Inzidenz vertebraler Frakturen, einschliesslich multiple vertebrale Frakturen (definiert als ≥ 2 durch Röntgenaufnahmen bestätigte neue und/oder sich verschlechternde Wirbelfrakturen) nach Absetzen von Denosumab oder Placebo

CHARAKTERISTIKA DER PATIENTEN ZU STUDIENBEGINN

Angepasst nach Ref. 1
Alle Daten sind Mittelwerte ausser *: Medianwerte mit (Interquartilbereich)
Abkürzungen: BMD = Knochenmineraldichte, CTX = C-terminal telopeptide of type 1 collagen

HAUPTERGEBNISSE

  • Während der Therapie war die Rate neuer vertebraler Frakturen bei Denosumab-Patienten niedriger als bei Placebo (1,2 vs 7,0 pro 100 Patientenjahre)
  • Die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen stieg nach Absetzen von Denosumab im Vergleich zur Behandlungsperiode an, blieb aber im Bereich derjenigen, die das Placebo abgesetzt hatten (7,1 vs 8,5 pro 100 Patientenjahre)
  • Bei Patienten, die nach Absetzen von Denosumab eine neue Wirbelfraktur erlitten hatten, war die Inzidenz multipler vertebraler Frakturen höher als bei Patienten, die das Placebo abbrachen (4,2 vs 3,2 pro 100 Patientenjahre)

INZIDENZ VERTEBRALER UND MULTIPLER VERTEBRALER FRAKTUREN

Angepasst nach Ref. 1
Abkürzungen: PY = Patientenjahre
  • Die Raten vertebraler Frakturen und multipler vertebraler Frakturen waren sowohl in der Behandlungsphase als auch in der Phase "nach Behandlung" höher bei Patienten mit vorangegangen vertebralen Frakturen als bei der ganzen Studienpopulation.
  • Logistische Regressionsmodelle ergaben, dass vorangegangene vertebrale Frakturen (vor oder während der Behandlung) der stärkste Prädiktor für multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen von Denosumab war (Odds Ratio 3.9). Die Behandlungsdauer war eine nicht signifikante Kovariate.

INZIDENZ VERTEBRALER UND MULTIPLER VERTEBRALER FRAKTUREN BEI PATIENTEN MIT VORHERIGEN VERTEBRALEN FRAKTUREN

Angepasst nach Ref. 1
Abkürzungen: PY = Patientenjahre

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Das Absetzen der Denosumab-Behandlung war mit einem Anstieg der Rate an vertebralen Frakturen assoziiert, der mit Plazebo vergleichbar war. Bei Patienten mit neuen vertebralen Frakturen nach Behandlungsabbruch war die Rate an multiplen vertebralen Frakturen in der Denosumab-Gruppe höher im Vergleich zu Placebo. Patienten mit vorhergehenden vertebralen Frakturen hatten ein erhöhtes Risiko für multiple vertebrale Frakturen nach Beendigung der Behandlung. Patienten, die die Denosumab-Therapie beenden, sollten nach dem 6-Monatsintervall auf eine andere Osteoporose-Therapie umgestellt werden.
REFERENZ:
  1. Cummings SR, et al. Vertebral Fractures After Discontinuation of Denosumab: A Post Hoc Analysis of the Randomized Placebo-Controlled FREEDOM Trial and Its Extension. J Bone Miner Res. 2018;33(2):190-198


Die Schweizerische Vereinigung gegen Osteoporose (Swiss Association against Osteoporosis; SVGO/ASCO) hat praxisbezogene Empfehlungen zur Dauer der Osteoporosetherapie und zum Management nach Therapieabbruch publiziert.5
Für Denosumab wird folgendes empfohlen5:
  • Nach 3 bis 5 Jahren Denosumab-Therapie sollte das Frakturrisiko reevaluiert werden.
  • Bei einem hohen Frakturrisiko wird die Weiterführung der Behandlung für bis zu zehn Jahre empfohlen.
  • Bei einem sehr hohen Frakturrisiko, z. Bsp. bei neuen vertebralen Frakturen während der Therapie, sollte eine Kombinationstherapie mit Teriparatid für 24 Monate in Erwägung gezogen werden.
  • Wenn die Denosumab Therapie abgesetzt wird, ist eine Anschlusstherapie mit BPs oder SERMs für 12 bis 24 Monate notwendig.
Angepasst nach Ref. 5
*Hohes Risiko ist definiert als a) Frakturen der Hüfte, Wirbelsäule oder mehrerer Loci vor oder während der Therapie, b) T-Score Schenkelhals <-2.5 SD bei Alter <65 Jahren; <-2.0 SD bei Alter >65 Jahren und/oder häufigen Stürzen, c) fortgesetzte Hormonablationstherapie (Aromataseinhibitoren, Androgendeprivation), d) sekundäre Osteoporose, fortgesetzte Glukokortikoidtherapie
Abkürzungen: BP = Bisphosphonat, Ca/VD = Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation, Dmab = Denosumab, DXA = Knochendichtemessung mittels «dual energy x-ray absorptiometry», SERM = selektiver Östrogenrezeptormodulator, TPT = Teriparatid
Andere nationale6 und internationale7 medizinische Gesellschaften haben ähnliche Empfehlungen erstellt.
Es gibt begrenzte Daten aus klinischen Studien, die darauf hinweisen, dass der Schwund der Knochenmineraldichte durch die Umstellung von Denosumab auf eine andere antiresorptive Therapie (z.B. Bisphosphonate) bis zu einem gewissen Grad abgemildert werden kann.2
In einer explorativen klinischen Studie mit postmenopausalen Frauen wurde beobachtet, dass Patienten, die nach einem Jahr Denosumab zu Alendronat gewechselt haben, die BMD Werte beibehalten konnten, die durch die Denosumab-Behandlung erreicht worden waren.8 Mehrere Beobachtungsstudien haben darüber hinaus berichtet, dass die Gabe von Zoledronat i.v. den Verlust der Knochenmineraldichte nach Absetzen von Denosumab verringern, jedoch nicht vollständig aufhalten kann.9,10 Eine Verabreichung in einem längeren Intervall als 6 Monate nach der letzten Denosumab-Dosis erscheint vorteilhaft zu sein.11
Randomisierte Studien untersuchen derzeit die Frage des Zeitpunkts der Verabreichung von Zoledronat nach Denosumab:
  • Studie NCT03087851, Principal Investigator: Prof. Bente Langdahl, Dänemark
  • Studie NCT02499237, Principal Investigator: Athanasios D Anastasilakis, PhD, Griechenland
  • Studie BASEC 2018-00695, Principal Investigator: Prof. Serge Ferrari, Genf, Schweiz

REFERENZEN:
  1. Bone HG, et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(7):513-523
  2. Prolia (Denosumab) Fachinformation, www.swissmedicinfo.ch
  3. Bone HG, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:972-980
  4. Cummings SR, et al. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: a post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM trial and its extension. J Bone Miner Res. 2018;33:190-198
  5. Meier C, et al. Osteoporosis drug treatment: duration and management after discontinuation. A position statement from the SVGO/ASCO. Swiss Med Wkly. 2017;147:w14484
  6. Häuselmann HJ, Lehmann T, Aeberli D. «To Stop or not to Stop»: Empfehlungen zur Vermeidung von «Rebound-frakturen» nach Absetzen von Denosumab. Rheuma Schweiz. Fortbildung und Informationen für Fachleute. 2018
  7. Tsourdi E, et al. Discontinuation of Denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS. Bone. 2017;105:11-17
  8. Freemantle N et al., Final results of the DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction) study: a 24-month, randomized, crossover comparison with alendronate in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2012;23(1):317-26
  9. Reid IR et al., Bone Loss After Denosumab: Only Partial Protection with Zoledronate. Calcif Tissue Int. 2017;101(4):371-374
  10. Lehmann T et al., Possible protective effect of switching from denosumab to zoledronic acid on vertebral fractures. Osteoporos Int. 2017;28(10):3067-3068
  11. Horne AM et al., Bone Loss After Romosozumab/Denosumab: Effects of Bisphosphonates. Calcif Tissue Int. 2018;103(1):55-61

SC-CH-AMG162-00184

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