Langfristige Sicherheit und Wirksamkeit

ZIELSETZUNG UND STUDIENDESIGN

Die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurde in der über drei Jahre laufenden FREEDOM-Studie und ihrer siebenjährigen Erweiterung (FREEDOM open-label Extension) beurteilt.

FREEDOM Studie1

  • Multizentrische, randomisierte, doppelt-blinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie
  • 7'808 Frauen im Alter von 60–90 Jahren mit einem T-Score von < –2,5 und nicht weniger als –4,0 an Lendenwirbeln oder Hüfte nahmen an der Studie teil
  • Den Studienteilnehmern wurde subkutan entweder Denosumab 60 mg (n = 3'902) oder Placebo (n = 3'906) einmal alle 6 Monate für 3 Jahre verabreicht
  • Primärer Endpunkt: Neue vertebrale Frakturen nach 36 Monaten

FREEDOM open-label Extension2

  • 7 Jahre Erweiterung der FREEDOM-Studie
  • 4'550 Frauen, die nicht mehr als eine Dosis des Prüfpräparats in der FREEDOM Studie ausgelassen hatten und den Studienbesuch im Monat 36 absolviert hatten, nahmen an der Erweiterungsphase teil
  • Alle Studienteilnehmer erhielten 60 mg Denosumab subkutan einmal alle 6 Monate für 7 Jahre
  • Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit
  • Sekundäre Endpunkte: Frakturinzidenz (vertebrale, nicht-vertebrale, und Hüftfrakturen) und Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD)
Angepasst nach Ref. 2
Abkürzungen: Dmab = Denosumab, SC = Subkutan, Q6M = alle 6 Monate
*Alle Studienteilnehmer erhielten eine tägliche Supplementation von Kalzium (1 g) und Vitamin D (mind. 400 UI).

CHARAKTERISTIKA DER PATIENTEN ZU STUDIENBEGINN

Angepasst nach Ref. 2
Daten sind Mittelwerte mit Standardabweichung falls nicht anders vermerkt.
*: Die Daten stammen von Frauen, die an der Knochenumbaumarker-Substudie teilgenommen hatten, FREEDOM Baseline (35 Cross-over und 60 Langzeit) und FREEDOM Erweiterung Baseline (38 Cross-over und 76 Langzeit).
Abkürzungen: BMD = Knochenmineraldichte, CTx = C-terminal telopeptide of type 1 collagen, IQR = interquartile range, PINP = procollagen type 1 N-terminal propeptide

HAUPTERGEBNISSE

Reduktion von Frakturen

In der FREEDOM Studie bewirkte Denosumab eine signifikante Reduktion vertebraler, nicht-vertebraler und Hüft-Frakturen im Vergleich zu Placebo. Während der Verlängerungsstudie blieben die jährlichen Raten vertebraler, nicht-vertebraler und Hüft-Frakturen weiterhin niedrig.

Jährliche Inzidenz neuer vertebraler Frakturen in der Langzeit-Gruppe

Angepasst nach Ref. 2

Jährliche Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen in der Langzeit-Gruppe

Angepasst nach Ref. 2

Jährliche Inzidenz Hüftfrakturen in der Langzeit-Gruppe

Angepasst nach Ref. 2

Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)

Denosumab bewirkte über 10 Jahre Behandlung einen kontinuierlichen BMD-Zuwachs ohne therapeutisches Plateau.
BMD am Lendenwirbel
Angepasst nach Ref. 2
Daten sind Least-Squares Mittelwerte und 95% CI.
a: p<0.05 versus FREEDOM Baseline, b: p<0.05 versus FREEDOM und Erweiterungs Baseline
BMD am Schenkelhals
Angepasst nach Ref. 2
Daten sind Least-Squares Mittelwerte und 95% CI.
a: p<0.05 versus FREEDOM Baseline, b: p<0.05 versus FREEDOM und Erweiterungs Baseline
BMD an der Gesamthüfte
Angepasst nach Ref. 2
Daten sind Least-Squares Mittelwerte und 95% CI.
a: p<0.05 versus FREEDOM Baseline, b: p<0.05 versus FREEDOM und Erweiterungs Baseline
BMD am distalen Radius
Angepasst nach Ref. 2
Daten sind Least-Squares Mittelwerte und 95% CI.
a: p<0.05 versus FREEDOM Baseline, b: p<0.05 versus FREEDOM und Erweiterungs Baseline, c: <0.05 versus Erweiterungs Baseline

Langfristige Sicherheit und Verträglichkeit

  • Während der Erweiterungsphase blieben die jährlichen Inzidenzen unerwünschter Ereignisse stabil und ähnlich zu den Raten, die in den ersten drei Jahren der FREEDOM-Studie beobachtet wurden.
  • Insgesamt traten 13 Fälle von Osteonekrose des Kiefers und zwei Fälle von atypischen Oberschenkelfrakturen auf.
  • Keine der Probandinnen entwickelte neutralisierende Antikörper.
Angepasst nach Ref. 2
Jährliche expositionsbereinigte Inzidenz unerwünschter Ereignisse pro 100 Patientenjahre an Follow-Up für Teilnehmerinnen aus der Placebo-Gruppe sowie kombiniert für Teilnehmerinnen, die Denosumab im Rahmen von FREEDOM sowie in der Langzeit- und der Crossover-Gruppe erhielten (bis zu zehn Jahre).

SCHLUSSFOLGERUNGEN

  • Die Denosumab-Behandlung von bis zu 10 Jahren war mit einer niedrigen Frakturinzidenz, einer anhaltenden Reduktion des Knochenumbaus sowie mit einem kontinuierlichen Anstieg der BMD ohne Erreichen eines therapeutischen Plateaus assoziiert.
  • Das Nutzen-Risiko-Profil von Denosumab blieb günstig bei einer alternden Population von postmenopausalen Frauen.

REFERENZEN:
  1. Cummings SR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65
  2. Bone HG, et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(7):513-523
SC-CH-AMG162-00183

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