Fourier

STUDIENDESIGN UND ZIELSETZUNG

  • Die Evolocumab Outcomes-Studie (FOURIER) ist eine placebokontrollierte, doppelblinde Studie, die über eine mediane Dauer von 2,2 Jahren durchgeführt wurde. Das Studienziel bestand darin, die Wirksamkeit und Sicherheit von Evolocumab bei Patienten mit klinisch manifester kardiovaskulärer Erkrankung, die bereits mit einem moderaten oder hochdosierten Statin behandelt werden, zu analysieren.1
  • 27564 Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder pAVK), die eine optimierte lipidsenkende Therapie (Statin ± Ezetimib) bekommen, nahmen an der Studie teil.1
  • Der LDL-C-Medianwert bei Baseline lag bei 92 mg/dl.1
  • Den Studienteilnehmern wurde Evolocumab verabreicht: 140 mg s.c. alle 2 Wochen (Q2W) oder 420 mg s.c. einmal monatlich (QM) oder Placebo s.c. alle 2 Wochen oder einmal monatlich.1
  • Der primäre kombinierte Endpunkt der Studie war zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris oder koronarer Revaskularisierung.1
  • Der sekundäre kombinierte Hauptendpunkt war zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall.1

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Zusammengesetzter primärer Endpunkt: Zeit bis zum kardiovaskulären Tod, MI, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen unstabiler Angina Pectoris oder koronarer Revaskularisierung1.
Zusammengesetzter sekundärer Hauptendpunkt: Zeit bis zum kardiovaskulären Tod, MI oder Schlaganfall1.
Weitere sekundäre Endpunkte: einzelne Komponenten des sekundären Endpunktes; Tod durch beliebige Ursache; kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz; koronare Revaskularisierung; und ischämischer Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke1.

Ref.2
MI: Myokardinfarkt; pAVK: Periphere arterielle Verschlusskrankheit

BASELINE CHARAKTERISTIKA DER PATIENTEN


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Ref. 1, Tab.1
*Ethnische Herkunft angegeben von den Patienten
**Die Patienten können mehr als eine atherosklerotische kardiovaskulärer Erkrankung haben
***Der Intensitätsgrad der Statine wurde festgelegt durch die Richtlinie des American College of Cardiology und der American Heart Association
n.: Anzahl Patienten
n./n. gesamt: Anzahl Patienten/Anzahl Patienten gesamt
IQA: Interquartilabstand

HAUPTERGEBNISSE

Evolocumab zeigte eine konstante LDL-C-Senkung von 59 %:
  • Nach 48 Wochen war die durchschnittliche prozentuale LDL-C-Senkung mit Evolocumab vs. Placebo bei 59 %, (Senkung des Medianwerts bei Baseline von 92 auf 30 mg/dl). Verglichen mit Placebo hat die Behandlung mit Evolocumab das Risiko für den primären Endpunkt (1344 Patienten [9,8 %] vs. 1563 Patienten [11,3 %]; Hazard Ratio 0.85 %; Konfidenzintervall 95 % 0,79-0,92; p<0,001) und den sekundären Hauptendpunkt (816 Patienten [5,9 %] vs. 1013 Patienten [7,4%]; Hazard Ratio 0,80; Konfidenzintervall 95 % 0,73-0,88; p<0,001) signifikant gesenkt.
  • Diese Ergebnisse wurden in allen Patientenuntergruppen beobachtet, sogar bei den Teilnehmern mit den tiefsten LDL-C-Ausgangswerten (Medianwert 74 mg/dl).1

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Ref.1, Fig.1
*In der Woche 48; Quartilabstand 19-46
Die angegebenen Werte sind Medianwerte. LDL-C-Medianwert der Placebo-Gruppe bei Baseline: 92 mg/dl (Quartilabstand 80-109), LDL-C-Medianwert in der Evolocumab-Gruppe: 92 mg/dl (Quartilabstand 80-109)
Beobachtungen1:
  • Eine deutliche Senkung des Risikos des primären kombinierten Endpunktes, bestehend aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina Pectoris oder koronarer Revaskularisierung von 15 %;
  • Eine deutliche Senkung des Risikos des sekundären kombinierten Hauptendpunktes, bestehend aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall von 20%;
  • Eine relative Risikoreduktion (RRR)* für Myokardinfarkt von 27 %, für Schlaganfall von 21 % und für koronare Revaskularisierung von 22 % (Ref. 1, Tab.2).

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Ref.1, Fig.2B
MI: Myokardinfarkt; CV: Kardiovaskulär; KI: Konfidenzintervall

LANDMARK ANALYSE

Die Landmark Analyse zeigte, dass nach einem Jahr der Behandlung mit Evolocumab eine mögliche progressive Verbesserung festzustellen ist.3
  • Das Ausmass der relativen Risikoreduktion für den primären Hauptendpunkt steigt mit zunehmender Studiendauer von 12 % im ersten Jahr auf 19 %, während die relative Risikoreduktion des sekundären kombinierten Hauptendpunktes von 16% auf 25% steigt.3
  • Die beiden Kurven für den primären Endpunkt und den sekundären Hauptendpunkt divergieren je länger je mehr und zeigen, dass sich die klinische Risikoreduktion mit zunehmender Evolocumab-Behandlungsdauer vergrössert.3


«LANDMARK ANALYSE» FÜR DEN SEKUNDÄREN KOMBINIERTEN ENDPUNKT

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Ref.1, Anhang Abb. S4
KI: Konfidenzintervall


«LANDMARK ANALYSE»

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Ref.1, Anhang Tab. S1
CTTC: Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; TIA: Transitorische ischämische Attacke
a kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris oder koronare Revaskularisierung
b kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall
c Koronarer Herztod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und koronare Revaskularisierung
  • Die «Landmark Analyse» zeigt den Zusammenhang auf zwischen der LDL-C-Senkung und der daraus resultierenden Reduktion der kardiovaskulären Risiken über die Zeit. Diese Beobachtung steht im Einklang mit den bereits erfolgten klinischen Studien zur Lipidsenkung.1

SICHERHEITSPROFIL UND VERTRÄGLICHKEIT

  • Im Vergleich zu Placebo zeigte die Behandlung mit Evolocumab in der überwiegenden Mehrzahl keine signifikanten Unterschiede bezüglich unerwünschter Ereignisse oder schwerwiegender unerwünschter Ereignisse oder Ereignisse, die zur Unterbrechung der Therapie führten.1

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Ref.1, Tab.3
ULN: Upper Limit of the Normal range.
*Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war signifikant (p<0,001)
Die Gesamtzahl der Patienten betrug 8337 in der Evolocumab-Gruppe und 8339 in der Placebo-Gruppe, da zu Beginn der Studie die Diabetes-Patienten ausgeschlossen wurden.
  • Zwischen den beiden Studienarmen zeigten sich ausser bei den Reaktionen an der Injektionsstelle keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse, (der LDL-C-Medianwert der Patienten, die mit Evolocumab behandelt wurden, betrug 30 mg/dl).1
  • Zwischen den beiden Studienarmen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit der neurokognitiven Ereignisse.
  • Es wurden keine neutralisierenden Anti-Evolocumab-Antikörper nachgewiesen.

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Diese Studie hat gezeigt, dass Evolocumab in statin-behandelten Patienten den LDL-C-Wert auf einen Medianwert von 30 mg/dl reduziert und eine Senkung der kardiovaskulären Risiken zur Folge hat.
Diese Daten belegen, dass Patienten die an atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen leiden, von einer LDL-C-Senkung profitieren; das LDL-C kann hierdurch auf einen Wert fallen der unterhalb der aktuell empfohlenen Werte liegt.1
Referenzen
  1. Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017; 376(18):1713-1722
  2. Sabatine MS, et al. Am Heart J 2016; 173:94–101
  3. Colivicchi F and Zambon A, G Ital Cardiol. 2017; 18(7-8):533-540

SC-CH-AMG145-00492

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