Ebbinghaus

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L’évolocumab et la fonction cognitive: résultats de l’étude EBBINGHAUS

Les inhibiteurs de la PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9) abaissent nettement le taux de LDL-cholestérol (LDL-C), mais leur effet sur la fonction cognitive de patients atteints de maladies cardiovasculaires stables n'était pas connu à ce jour.

Méthodologie

EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding Antibody Influence on Cognitive Health in High Cardiovascular Risk Subjects) est une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et multicentrique, visant à évaluer les modifications de la fonction cognitive chez 1974 patients déjà inclus dans l’étude FOURIER (étude de résultats sur l’évolocumab). La fonction cognitive a été mesurée au moyen du test CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery), un test standardisé, scientifiquement validé et basé sur une plate-forme de tablette tactile.

Critères d'évaluation

Le critère d’évaluation principal était la mémoire de travail spatiale (évaluée au moyen du SWMSI - Spatial Working Memory Strategy Index of executive function). Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la mémoire de travail (évaluée à l'aide du test SWM), la fonction mnésique (évaluée à l’aide du PAL - Paired Associates Learning) et la vitesse psychomotrice (évaluée à l'aide du test RTI - Reaction Time).

Critères d’inclusion et d'exclusion

Les principaux critères d’inclusion et d’exclusion de l’étude EBBINGHAUS étaient les mêmes que ceux appliqués pour l’étude de résultats sur l’évolocumab (étude FOURIER). Inclusion: antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement avérée (infarctus du myocarde, AVC non hémorragique ou artériopathie périphérique symptomatique), au moins un facteur de risque majeur (ou deux facteurs mineurs) de maladie CV, LDL-C à jeun ≥70 mg/dl (ou non-HDL-C ≥ 100 mg/dl) et triglycérides à jeun ≤400 mg/dl. Exclusion: traitement antérieur par un inhibiteur de la PCSK9, antécédent d’AVC hémorragique, tachycardie ventriculaire incontrôlée ou récurrente, revascularisation ou chirurgie cardiaque planifiée ou prévue au cours des 3 mois précédant la randomisation et hypertension incontrôlée.

Traitement et suivi

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans un bras sous évolocumab (à raison de 140 mg en s.c. toutes les 2 semaines ou de 420 mg en s.c. 1x/mois) ou dans un bras sous placebo (dans le cadre de l’étude de résultats sur l’évolocumab). Les visites de suivi ont été planifiées aux semaines 2, 4 et 12, puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés dans l’étude FOURIER étaient ceux qui étaient admissibles à l’étude EBBINGHAUS et n'avaient pas encore effectué la visite de la semaine 12.
Les tests cognitifs basés sur la batterie CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) ont été réalisés durant les visites régulières de suivi. L’évaluation au moyen du test CANTAB a eu lieu dans les quatre semaines suivant la visite de la semaine 12 de l’étude FOURIER. D’autres tests CANTAB ont été pratiqués aux semaines 24 (± 6 semaines) et 48 (± 6 semaines), puis toutes les 48 semaines (± 6 semaines), et finalement lors de la visite de clôture de l’étude FOURIER.

Tableau 1. Paramètres en début d'étude
Baseline Charakteristika
LDL-C=low-density lipoprotein Cholesterol; SD=standard deviation

Résultats

Concernant le critère d’évaluation principal (SWMSI), aucune différence significative entre les deux bras de traitement n’a été relevée (Fig. 1). Sur la base de la différence de traitement au niveau du score Z, la non-infériorité - en termes de SWMSI - de l’évolocumab par rapport au placebo a pu être démontrée (p <0,001).

Figure 1. Effet de l’évolocumab sur le critère d’évaluation principal: la mémoire de travail spatiale (évaluée par le SWMSI)
Abbildung1
De même, aucune différence significative entre les patients sous évolocumab et ceux sous placebo n’a pu être observée au niveau des critères cognitifs secondaires, à savoir la mémoire de travail (SWM between-errors score), la fonction mnésique (test PAL) et la vitesse psychomotrice (test RTI) (Fig. 2).

Figure 2. Effet de l’évolocumab sur les critères d’évaluation secondaires: mémoire de travail (SWM between-errors score), fonction mnésique (test PAL) et vitesse psychomotrice (test RTI).
Abbildung 2
Force est de constater l’absence de différence significative entre les deux bras de traitement en ce qui concerne les fonctions cognitives quotidiennes telles que perçues par les patients (p = 0,42) et les effets indésirables cognitifs rapportés par les médecins (p = 0,59); pas de différence non plus dans les résultats aux tests cognitifs, sur la base des taux de LDL-C nadir atteints (même inférieurs à 25 mg/dl).

Conclusions

L’étude de phase III EBBINGHAUS a démontré que l’adjonction de l’évolocumab à un traitement par statine avec ou sans ézétimibe n’entrave pas la fonction cognitive chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement avérée. Ces résultats s’appuient sur une batterie de tests cognitifs, ainsi que sur les fonctions cognitives quotidiennes telles que ressenties par les patients et sur les effets indésirables cognitifs notifiés par les médecins.

RÉFÉRENCE
Giugliano RP, et al. Cognitive function in a randomized trial of evolocumab. N Engl J Med. 2017; 377:633-43


SC-CH-AMG145-00487

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