Ebbinghaus


Evolocumab und die kognitive Funktion: EBBINGHAUS Studien Resultate

PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) Inhibitoren reduzieren deutlich den LDL-Cholesterin (LDL-C) Wert, ihre Wirkung auf die kognitive Funktion in Patienten mit stabilen kardiovaskuläre Erkrankungen war jedoch noch nicht bekannt.

Studiendesign

EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding Antibody Influence on Cognitive Health in High Cardiovascular Risk Subjects) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie, in der 1.974 Patienten, welche in der FOURIER-Studie (Evolocumab-Outcomes-Studie) eingeschlossen waren, auf Veränderungen in der kognitiven Funktion untersucht wurden. Die kognitive Funktion wurde mit dem CANTAB-Test (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) ermittelt: eine standardisierte, gut validierte Tablet-basierte Testplattform.

Endpunkte

Der primäre Endpunkt war das räumliche Arbeitsgedächtnis (bewertet mit dem Spatial Working Memory Strategy Index of executive function [SWMSI]). Sekundäre Endpunkte beinhalteten Arbeitsgedächtnis (beurteilt durch den SWM-Test), Gedächtnisfunktion (beurteilt durch den Paired Associates Learning [PAL] -Test) und psychomotorische Geschwindigkeit (beurteilt durch den Reaction Time [RTI] Test).

Ein-/Ausschlusskriterien

Die Haupt-Ein- und Ausschlusskriterien für die EBBINGHAUS-Studie waren dieselben wie für die Evolocumab-Outcomes-Studie (FOURIER). Einschluss: eine Anamnese von klinisch evidenter kardiovaskulärer Erkrankung (Myokardinfarkt, nicht-hämorrhagischer Schlaganfall oder symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit), mindestens ein Haupt- (oder zwei kleinere) Risikofaktoren für CV-Krankheit, Nüchtern-LDL-C ≥70 mg/dL (oder Non-HDL-C ≥ 100 mg/dL) und Nüchtern-Triglyzeride ≤400 mg/dL. Ausschluss: vorherige Anwendung eines PCSK9-Inhibitors, vorhergehender hämorrhagischer Schlaganfall, unkontrollierte oder wiederkehrende ventrikuläre Tachykardie, geplante oder erwartete Herzoperation oder Revaskularisierung innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung und unkontrollierte Hypertonie.

Behandlung und Follow-up

Die Patienten wurden 1: 1 in den Evolocumab-Arm (entweder 140 mg subkutan [SC] alle 2 Wochen oder 420 mg SC jeden Monat) oder in den Placebo-Arm randomisiert (als Teil der Evolocumab-Outcomes-Studie). Follow-up-Besuche wurden in den Wochen 2, 4 und 12 und dann in 12-Wochen-Abständen geplant. Patienten, die in die FOURIER-Studie randomisiert wurden, waren für die EBBINGHAUS -Studie zugelassen, wenn die Woche 12-Visite noch nicht durchgeführt worden war.
Kognitive Tests wurden mittels CANTAB-Test (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) während der regelmäßig geplanten Besuche durchgeführt. Die Bewertung durch den CANTAB-Test wurde innerhalb von 4 Wochen nach der Woche 12 Sudienvisite in der FOURIER Studie durchgeführt. Weitere CANTAB-Tests wurden in den Wochen 24 (± 6 Wochen) und 48 (± 6 Wochen), dann alle 48 Wochen (± 6 Wochen) und dann bei der Studienendvisite der FOURIER-Studie durchgeführt.

Tabelle 1. Baseline Charakteristika
Baseline Charakteristika
LDL-C=low-density lipoprotein Cholesterol; SD=Standard Abweichung

Resultate

Es wurde kein signifikanter Unterschied beim primären Endpunkt (SWMSI) zwischen den beiden Behandlungsarmen beobachtet (Abb. 1). Basierend auf dem Behandlungsunterschied im Z-Score wurde für SWMSI eine Nichtunterlegenheit zwischen Evolocumab und Placebo nachgewiesen (p <0,001).

Abbildung 1. Effekt von Evolocumab auf den primären Endpunkt Spatial Working Memory (beurteilt durch SWMSI)
Abbildung1
Ebenso wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den mit Evolocumab und den mit Placebo behandelten Patienten bei den sekundären kognitiven Endpunkten des Arbeitsgedächtnisses (SWM-Between-Errors-Score), der Gedächtnisfunktion (PAL-Test) und der psychomotorischen Geschwindigkeit (RTI-Test) beobachtet (Abb. 2).

Abbildung 2. Effekt von Evolocumab auf die sekundären kognitiven Endpunkte Arbeitsgedächtnis (SWM between-errors score), Gedächtnisfunktion (PAL-Test), und psychomotorische Geschwindigkeit (RTI-Test).
Abbildung 2
Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen bei der von Patienten berichteten täglichen Kognition (p = 0,42), den von Ärzten gemeldeten unerwünschten kognitiven Ereignissen (p = 0,59), und keine Unterschiede in kognitiven Tests basierend auf den erreichten Nadir-LDL-C-Werten (sogar unter 25 mg/dl).

Schlussfolgerungen

Die EBBINGHAUS-Phase-3-Studie hat gezeigt, dass die zusätzliche Gabe von Evolocumab zur Statin-Therapie mit oder ohne Ezetimib die kognitive Funktion bei Patienten mit klinisch evidenter kardiovaskulärer Erkrankung nicht beeinträchtigt. Diese Ergebnisse basieren auf einer Batterie von kognitiven Tests, der von Patienten berichteten täglichen Kognition und den von Ärzten gemeldeten unerwünschten kognitiven Ereignissen.


Referenz
Giugliano RP, et al. Cognitive function in a randomized trial of evolocumab. N Engl J Med. 2017; 377:633-43

SC-CH-AMG145-00487

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